腸内微生物叢のGWAS

血中代謝物のGWAS

KEGG Gene OrthologおよびKEGG PathwayのGWAS

自己免疫疾患のNGS（WGS）より算出した内在性ヘルペスウイルス6（eHHV-6）の有無およびアネロウイルス量

scRNA-seqデータ

日本人集団：95＋103＋227＋30＋136 名

炎症性腸疾患症例

   潰瘍性大腸炎 （ICD10：K519）：35症例

   クローン病 （ICD10：K509）：39症例

対照健常者：40名

JGAD000290（日本人集団：95名）

JGAD000363（日本人集団：103名）

JGAD000427（日本人集団：227名）

JGAD000532（日本人集団：30名）

JGAD000649（炎症性腸疾患症例）

JGAD000650（日本人集団：136名）

JGAD000290：477 GB（fastq）

JGAD000363：408 GB（fastq）

JGAD000427：881.2 GB（fastq）

JGAD000532：106.7 GB（fastq）

JGAD000649：374.6 GB （fastq）

JGAD000650：541.4 GB（fastq）

肺胞蛋白症（ICD10：J840）：198症例

対照者：395名

Sample QC: We excluded samples with low genotyping call rates (call rate < 98%) and in close genetic relation (PI_HAT > 0.175). We included samples of the estimated East Asian ancestry.

Variant QC: We excluded variants with (1) genotyping call rate < 98%, (2) P value for Hardy–Weinberg equilibrium < 1.0 × 10⁻⁶, and (3) minor allele count < 5, or (4) > 10% frequency difference with the imputation reference panel.

hum0197.v2.gwas.v1

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Dictionary file

バイオバンク・ジャパン（179,000名）、UKバイオバンク（361,000名）、FinnGen（136,000名）

形質数：220

BBJ：Illumina [HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip]

UK Biobank：Applied Biosystems [UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array]

FinnGen：Thermo Fisher Scientific [FinnGen1 ThermoFisher Arrayなど]

BBJ：HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip

UK Biobank：UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array

FinnGen：FinnGen1 ThermoFisher Arrayなど

BBJ：Eagle、Minimac3

UK Biobank：IMPUTE4

FinnGen：beagle4.1

For binary traits, SAIGE software was used with age, age2, sex, age×sex, age2×sex, and top 20 principal components as covariates. For quantitative traits (biomarkers), BOLT-LMM or plink software was used with the same covariates.

BBJ：We included imputed variants with Rsq > 0.7.

UK Biobank：We excluded the variants with (i) INFO score ≤ 0.8, (ii) MAF ≤ 0.0001 (except for missense and protein-truncating variants annotated by VEP, which were excluded if MAF ≤ 1 × 10-6), and (iii) PHWE ≤ 1 × 10-10.

FinnGen：We excluded variants with an imputation INFO score < 0.8 or MAF < 0.0001.

BBJ：13,530,797 variants

UK Biobank：13,791,467 variants

FinnGen：16,859,359 variants

hum0197.v3.gwas.v1

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Dictionary file（BBJ、EUR、META）

BBJ：~1.5G for autosome and ~33M for chrX

UK Biobank：~1.5G for autosome and ~15M for chrX

FinnGen：~740M for autosome and ~20M for chrX

バイオバンク・ジャパン（179,000名）

形質数：79

GWAS: For binary traits, SAIGE software was used with age, age2, sex, age×sex, age2×sex, and top 20 principal components as covariates. For quantitative traits (biomarkers), BOLT-LMM was used with the same covariates.

Fine-mapping: FINEMAP and SuSiE were used with GWAS summary statistics and in-sample dosage LD, allowing up to 10 causal variants per region.

GWAS: We included imputed variants with Rsq > 0.7. For binary traits, variants with MAC < 10 were additionally excluded.

Fine-mapping: We defined fine-mapping regions based on a 3 Mb window around each lead variant and merged regions if they overlapped. We excluded the major histocompatibility complex (MHC) region (chr 6: 25–36 Mb) from analysis due to extensive LD structure in the region. For each method, we only included variants from successfully fine-mapped regions while excluding those from failed regions (e.g., due to conversion failure or available memory restrictions).

hum0197.v5.gwas.v1 / hum0197.v5.finemap.v1

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Dictionary file

14 GB

small RNA-seq：Illumina [HiSeq 2500]

全ゲノムシーケンス：Illumina [HiSeq X Ten]

small RNA-seq：JGAS000504を参照のこと

全ゲノムシーケンス：TruSeq DNA PCR-Free Library Preparation Kit

リードカウントについてはJGAS000504を参照のこと

全ゲノムシーケンスデータはBWA-MEM v0.7.13を用いGRCh37にアラインメントし、GATK v3.8-0を用いbest practiceに準じて解析した。

リードカウントについてはJGAS000504を参照のこと

全ゲノムシーケンスデータはGenotype call rate <90%, ExcessHet > 60, Hardy-Weinberg平衡検定P値<1.0×10⁻¹⁰のバリアントを除外した上で、Beagle v5.1によるgenotype imputationを実施した。

リードカウントについてはJGAS000504を参照のこと

全ゲノムシーケンスデータ：12,171,854 variants

hum0197.v6.eqtl.v1

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頭蓋内胚細胞腫瘍（ICD10：C719）：133症例

対照者：762名

遺伝子型決定：GenomeStudio

ハプロタイプフェージング：shapeit2 for haplotype phasing

インピュテーション：minimac3

サンプルQC：

① 検体毎のgenotyping call rate < 0.97、② PI_HAT > 0.17、③ 非東アジア系、に該当する場合除外

バリアントQC：

① genotyping call rate < 0.99、② minor allele count < 5、③ P-value for Hardy–Weinberg equilibrium in controls < 1.0 × 10^−5 、④ > 10% allele frequency difference with the imputation reference panel or the allele frequency panel of Tohoku Medical Megabank Project、に該当する場合除外

インピュテーション後のQC：

① Rsq < 0.7、② minor allele frequency < 0.5%、に該当する場合除外

7,803,874 autosomal variants

181,867 X-chromosomal variants

hum0197.v9.gwas.GCT.v1

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バイオバンク・ジャパン（161,801名）、UKバイオバンク（377,581名）

   疾患群：自己免疫疾患 [関節リウマチ（ICD10：M05）、バセドウ病（ICD10：C719）、1型糖尿病（ICD10：E10）]

                 アレルギー疾患 [気管支喘息（ICD10：J45）、アトピー性皮膚炎（ICD10：L20）、花粉症（ICD10：J301）]

   対照群：自己免疫・アレルギー疾患を有さない登録者

   （各コホート内で疾患群間にはサンプルオーバーラップあり）

   形質数：9

BBJ：Illumina [HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip]

UK Biobank：Applied Biosystems [UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array]

BBJ：HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip

UK Biobank：UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array

BBJ：Eagle、Minimac3

UK Biobank：IMPUTE4

SAIGE software was used with age, sex, and top five principal components as covariates

RE2C software was used for the multi-trait meta-analysis adjusting for sample overlap between GWAS summary data

Rsq < 0.7 および MAF < 0.005 のバリアントを除外

BBJ：8,374,220 autosomal variants for individual trait／8,369,174 autosomal variants for meta-analysis

UK Biobank：10,864,380 autosomal variants for individual trait／10,858,065 autosomal variants for meta-analysis

BBJ＋UK Biobank： 5,965,154 autosomal variants for meta-analysis

hum0197.v10.gwas.v1

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BBJ：～760MB for individual trait／～430MB for multi-trait meta-analysis

UK Biobank：～1.1GB for individual trait／～550MB for multi-trait meta-analysis

BBJ＋UK Biobank：～310MB for multi-trait meta-analysis

COVID-19患者（ICD10：U071）：30＋43症例

健常者：31＋44名

JGAD000662

JGAD000722

日本人腸内微生物ゲノム

   JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、公開データ（DRA006684）より取得

JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、DRA006684より取得した配列

JGA MAG：20220531NSUB000031HIGH_JGA_JMAG_GENOME_*.acclist（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

DRA014186（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

DRA014188（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

DRA014191（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

DRA014192（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

TPA MAG： EMNX01000001-EMNX01000025、EMNY01000001-EMNY01000068、EMNZ01000001-EMNZ01000149、EMOA01000001-EMOA01000067（DRA006684）

DRA014184（DRA006684）

JGA MAG：153 GB（fasta）

DRA014186：11.5 GB（fasta）

DRA014188：11.9 GB（fasta）

DRA014191：12.2 GB（fasta）

DRA014192：5.75 GB（fasta）

TPA MAG：11.9 MB（fasta）

DRA014184 ：3.65 GB（fasta）

日本人腸内微生物ゲノム

   JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、公開データ（DRA006684）より取得

JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、DRA006684より取得した配列

JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531：BRDB01000001-BRDB01028816

DRA006684：EMNW01000001-EMNW01002579

JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531：1.09 GB（fasta）

DRA006684：98.3 MB（fasta）

日本人腸内微生物ゲノム

   JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、公開データ（DRA006684）より取得

JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531、DRA006684より取得した配列

DRA014186（JGAS000205／JGAS000260／JGAS000316／JGAS000415／JGAS000530／JGAS000531）

DRA014184（DRA006684）

DRA014184：17.9 MB（fasta）

DRA014186：1.43 MB（fasta）

日本人：88 名（ショットガンシークエンス）

健常者：73 名（120検体）（ショットガンシークエンス）

   - フェノール・クロロホルム法によるDNA抽出：73検体

   - DNeasy PowerSoil Pro KitによるDNA抽出：47検体

日本人：5 名（高深度ショットガンシークエンス）

バイオバンク・ジャパン（180,215名）、UKバイオバンク（377,441名）

FinnGen、BCAC、PRACTICALの要約統計量を含めたメタ解析（乳がん：648,746名、前立腺がん：482,080名）

疾患群：胆道がん（ICD10：C22.1、23-24）、乳がん（ICD10：C50）、子宮頸がん（ICD10：C53）、大腸がん（ICD10：C18-20）、子宮体がん（ICD10：C54）、食道がん（ICD10：C15）、胃がん（ICD10：C16）、肝細胞がん（ICD10：C22.0）、肺がん（ICD10：C34）、非ホジキンリンパ腫（ICD10：C82-83）、卵巣がん（ICD10：C56）、膵がん（ICD10：C25）、前立腺がん（ICD10：C61）

対照群：がんに罹患していない登録者

   （各コホート内で疾患群間にはサンプルオーバーラップあり）

   形質数：15

BBJ：Illumina [HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip]

UK Biobank：Applied Biosystems [UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array]

FinnGen：Thermo Fisher Scientific [FinnGen1 ThermoFisher Arrayなど]

BCAC：Illumina [iCOGS OncoArray]

PRACTICAL：Illumina [iCOGS OncoArray]

BBJ：HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip

UK Biobank：UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array

FinnGen：FinnGen1 ThermoFisher Arrayなど

BCAC：Infinium OncoArray-500K v1.0 BeadChip Kit

PRACTICAL：Infinium OncoArray-500K v1.0 BeadChip Kit

BBJ：Eagle、Minimac3

UK Biobank：IMPUTE4

FinnGen：beagle4.1

BCAC：IMPUTE2

PRACTICAL：IMPUTE2

SAIGE software was used with age, sex, and top five principal components as covariates

RE2C software was used for the multi-trait meta-analysis adjusting for sample overlap between GWAS summary data

各データセットのsample QCとVariant QC：Read meファイルをご参照ください。

Rsq < 0.7 および MAF < 0.01 のバリアントを除外

BBJ：13MN（7,398,798）、each cancer（7,442,557 （7,420,485-7,444,681））

UK Biobank：13MN（9,602,853）、each cancer（9,620,786　（9,620,343-9,620,935））

BBJ＋UK Biobank：13MN（5,374,018）、each cancer（5,696,155 （5,677,934-5,698,357））

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋BCAC（乳がん）：5,104,756

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋PRACTICAL（前立腺がん）：5,105,796

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋BCAC＋PRACTICAL（乳がん＋前立腺がん）：5,100,089

   （each cancerについてはmean （min-max）を記載）

hum0197.v16.gwas.v1

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Dictionary file

BBJ：13MN（287 MB）、each cancer（625 （605-633）MB）

UK Biobank：13MN（362 MB）、each cancer（841 （814-859） MB）

BBJ＋UK Biobank：13MN（202 MB）、each cancer（260 （255-264） MB）

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋BCAC（乳がん）：242 MB

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋PRACTICAL（前立腺がん）：243 MB

BBJ＋UK Biobank＋FinnGen＋BCAC＋PRACTICAL（乳がん＋前立腺がん）：253 MB

   （each cancerについてはmean （min-max）を記載）

間質性膀胱炎ハンナ型（ICD10：N301）：144症例

対照者：41,516名

遺伝子型決定：GenomeStudio

ハプロタイプフェージング：shapeit4

インピュテーション：minimac4

Sample QC: We excluded individuals with low genotyping call rates (call rate < 98%). We included individuals of the estimated Japanese ancestry using PCA.

Variant QC: We excluded variants with (1) genotyping call rate < 99%, (2) minor allele count < 5, (3) P-value for Hardy–Weinberg equilibrium < 1.0 × 10^−10, and (4) > 5% allele frequency difference compared with the imputation reference panel or the allele frequency panel of Tohoku Medical Megabank Project.

Post-imputation QC: We excluded imputed variants with Rsq < 0.7 and minor allele frequency < 0.5%.

hum0197.v17.hic-gwas.v1

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Dictionary file

日本人集団：524名（423種の微生物）

日本人集団：362名（306種の代謝物）

日本人集団：524名（KEGG Gene OrthologおよびKEGG Pathway）

SNP array：Illumina [Infinium Asian Screening Array]

Whole genome sequencing：Illumina [HiSeq X Ten]

Metagenome shotgun sequencing：Illumina [HiSeq 2500/3000、NovaSeq 6000]

SNP array：Infinium Asian Screening Array

Whole genome sequencing：TruSeq DNA PCR-Free Library Preparation Kit

Metagenome shotgun sequencing：KAPA Hyper Prep Kit

・SNP array：

     遺伝子型決定：GenomeStudio

     ハプロタイプフェージング：shapeit4

     インピュテーション：minimac4

・WGS：

     WA-MEM v0.7.13、GATK v3.8-0

・SNP array data：

     サンプル QC：We excluded individuals with low genotyping call rates (call rate < 98%). We included individuals of the estimated Asian ancestry using PCA.

     バリアント QC：We excluded variants with (1) genotyping call rate < 99%, (2) minor allele count < 5, (3) P-value for Hardy–Weinberg equilibrium < 1.0 × 10^−10, and (4) > 5% allele frequency difference compared with the imputation reference panel or the allele frequency panel of Tohoku Medical Megabank Project.

     インピュテーション後のQC：We excluded imputed variants with Rsq < 0.7 and minor allele frequency < 1%.

・WGS：

     We excluded variants with genotype call rate <90%, ExcessHet > 60, Hardy-Weinberg P<1.0×10−10

     After imputation with Beagle v5.1, we excluded imputed variants with minor allele frequency < 1%.

腸内微生物叢/KEGG （SNP array）: 7,213,470 variants（hg19）

血中代謝物（WGS）: 6,840,258 variants（GRCh37）

hum0197.v18.gwas.v1（腸内微生物叢、血中代謝物、KEGG）

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Dictionary file

腸内微生物叢：206 GB

血中代謝物：90.7 GB

KEGG：300 MB

バイオバンク・ジャパン

    2型糖尿病（ICD10：E11）：27,642症例

    対照者：70,242名

UKバイオバンク

    2型糖尿病（ICD10：E11）：27,642症例

    対照者：70,242名

BBJ：Illumina [HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip]

UK Biobank：Applied Biosystems [UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array]

BBJ：HumanOmniExpressExome BeadChip、HumanOmniExpress BeadChip、HumanExome BeadChip

UK Biobank：UK BiLEVE Axiom Array、UK Biobank Axiom Array

BBJ：Eagle、Minimac3

UK Biobank：IMPUTE4

Variants with imputation quality of Rsq < 0.3 or minor allele frequency

(MAF) < 1% were excluded

The details are described below

https://doi.org/10.1038/s41588-024-01782-y

BBJ第二コホート：728,824バリアント

ToMMo：855,161バリアント

hum0197.v19.prs.v1

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不育症（ICD10：N96）：1,728症例

対照者：24,315名

遺伝子型決定：GenomeStudio

ハプロタイプフェージング：shapeit4

インピュテーション：minimac4

Sample QC: We excluded individuals with low genotyping call rates (call rate < 98%). We included individuals of the estimated Japanese ancestry using PCA.

Variant QC: We excluded variants with (1) genotyping call rate < 99%, (2) minor allele count < 5, (3) P-value for Hardy–Weinberg equilibrium < 1.0 × 10^−10, and (4) > 5% allele frequency difference compared with the imputation reference panel or the allele frequency panel of Tohoku Medical Megabank Project.

Post-imputation QC: We excluded imputed variants with Rsq < 0.7 and minor allele frequency < 0.5%.

hum0197.v20.gwas.v1

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自己免疫疾患（ICD10：L400、M0690、M329、J840、G35）：2,238症例

対照者：2,919名

https://github.com/shohei-kojima/integrated_HHV6_recon

https://github.com/shohei-kojima/human_anellovirus_detection

全身性エリテマトーデス（SLE）（ICD10：M329）：8症例

   eHHV-6B陽性：3症例

   eHHV-6B陰性：5症例

自己免疫疾患（ICD10：L400、M0690、M329、J840、G35）：238症例

   eHHV-6B陽性：22症例

   eHHV-6B陰性：216症例

Sample QC: Individuals were excluded if they showed conflicting sex assignments between genetically inferred sex by variants and WGS coverage, deviating heterozygosity rate (±3 standard deviations), or cryptic relatedness (pi-hat > 0.2). We included samples of the estimated Japanese ancestry using PCA. Four cases were excluded.

Variant QC: We excluded (1) non-autosomal variants, (2) multi-allelic sites and spanning deletions, and (3) variants with P-value for Hardy?Weinberg equilibrium < 1e-10 in cases and < 1e-6 in controls.

hum0197.v21.gwas-ehhv6.v1

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1) GCTA-fastGWA with the adjustment of covariates: age, age2, sex, the top 20 PCs, 45 disease status, geographic regions, and PCA clusters.

2) Fixed-effect meta-analysis of Mainland summary data including individuals from the Mainland and EA_admix clusters (n = 151,075) and of Ryukyu summary data including individuals from the Ryukyu, Ryukyu admix, and Hokkaido_sub clusters (n = 10,080) using METAL

Sample QC: We excluded (i) individuals with lower call rates (< 99%), (ii) closely related individuals with genetic relatedness ≥ 0.178 calculated from a genetic related matrix (GRM) by GCTA (version 1.93.3beta2). We included samples of the estimated Japanese ancestry using PCA.

Variant QC: We excluded variants with (i) call rate < 99%, (ii) P value for Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) < 1.0 × 10-6, (iii) number of heterozygotes < 5, and (iv) a concordance rate < 99.5% or a non-reference concordance rate between GWAS array and whole genome sequencing.

after association test: Double genomic control correction method using METAL was conducted. Computing Z score for each variant by considering the sign of the beta coefficient and the associated p-value, we left the variants with positive Z score.

hum0197.v21.gwas-jomon.v1

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hum0197.v5.gwas.v1

hum0197.v5.finemap.v1

JGAD000621

hum0197.v6.eqtl.v1